国家食品药品监督管理局提示：“抑肽酶制剂”可引起严重不良反应

　　国家食品药品监督管理局11月9日发布信息：经国家药品不良反应监测中心监测，目前共收到国内部分药品生产企业生产的抑肽酶制剂不良反应病例报告229例，其中严重不良反应病例报告49例，主要不良反应为过敏样反应、过敏性休克、血红蛋白尿、恶心、寒战、呕吐、胸闷、呼吸困难、荨麻疹、低血压等。国家食品药品监督管理局正在组织有关部门和专家，对抑肽酶在我国的临床使用情况和安全性问题进行评价，并将采取相应的管理措施。
　　抑肽酶是一种广谱蛋白酶抑制剂，可用于调节心脏体外循环（CPB）手术引起的机体炎性反应（SIR）。SIR可以激活相关的出血、纤溶以及细胞和体液炎症系统。而抑肽酶通过其对多种介质的抑制作用（如舒血管素，纤维蛋白溶酶）可以降低炎性反应、纤溶反应和凝血酶的产生。药品说明书适应症为预防用药，用于体外循环下实施冠状动脉旁路移植术的患者，以减少手术过程中的出血，并相应降低输血需求。
　　国家药品不良反应监测中心曾于2004年11月，在《药品不良反应信息通报》第7期，发布过该药品的安全性信息，提示该药品可引起严重不良反应，建议临床医师严格掌握适应症，加强临床用药监护。
　　据悉，近日美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告称，应FDA的要求，拜耳制药公司同意暂停抑肽酶注射液（aprotinin，商品名：Trasylol）在美国的上市销售。此次暂停源于对加拿大患者的一项临床试验（BART），试验结果显示使用抑肽酶可增加患者的死亡风险。目前我国市场上没有批准的进口抑肽酶药品销售。
研究显示口服和经皮避孕药的静脉栓塞风险相当
一项巢式病例对照研究的结果显示，口服和经皮避孕药的非致命性静脉血栓栓塞风险相当。
　　结果来自PharMetrics 数据库中年龄在15至44岁，并正在使用炔雌醇/诺孕曲明透皮贴剂（ethinylestradiol/norelgestromin transdermal patch）或诺孕曲明联用炔雌醇35?g口服避孕药的妇女。56例原发性静脉血栓栓塞病例（不包括在之前的研究中）被确认后匹配212例对照，透皮贴剂使用者相对于口服避孕药使用者发生静脉血栓栓塞的比值比（OR）为1.1（95%CI 0.6, 2.1）。将此数据与最初124例病例、478例对照的研究结果一起计算，则透皮贴剂使用者相对于口服避孕药使用者发生静脉血栓栓塞的比值比（OR）为1.0（0.7, 1.5）。
　　参考文献：Jick S, Kaye JA, Li L, Jick H.Further results on the risk of nonfatal venous thromboembolism in users of the contraceptive transdermal patch compared to users of oral contraceptives containing norgestimate and 35 micrograms of ethyl estradiol. Contraception 76: 4-7, No. 1, Jul 2007
　　美国发现HPV与格林-巴利综合征相关性新证据
　　美国国家疫苗信息中心（NVIC）发布一份新报告，为曾经报告过的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（Gardasil）和格林-巴利综合征之间的联系提供了证据。
　　当Gardasil与其他疫苗，尤其是脑膜炎球菌疫苗混合注射时，在统计学上大大增加了格林-巴利综合征和其他严重不良事件发生的风险。NVIC发现，截至今年5月31日，联邦疫苗不良事件报告中心（VAERS）已经收到了2227例与HPV疫苗相关的不良事件报告。这些报告中包括13例可疑的或肯定的格林-巴利综合征；1930例不良事件是单独使用HPV疫苗发生的，135例是与脑膜炎球菌疫苗联合使用发生的。NVIC已经要求美国疾病预防和控制中心发布警告。
　　参考文献：National Vaccine Information Center.NVIC Analysis Shows Greater Risk of GBS Reports When HPV Vaccine Is Given with Meningococcal and Other Vaccines. Media Release: 15 Aug 2007.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
 
抗生素后效应与临床用药 
　　抗生素后效应（post-antibiotic effects,PAE）是指细菌与抗生素短暂接触后，细菌生长受到持续抑制的效应。传统的抗生素临床给药方案主要依据平均抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）与血药浓度半衰期、清除率、组织分布等药动学参数，强调药物的血药浓度必须超过MIC才能杀灭或抑制细菌生长，当血药浓度低于MIC时应再次给药。对于一些半衰期短、消除速率快的抗生素，大多采用1天多次或持续静脉滴注给药维持体内稳定的血药浓度。近年来抗生素后效应研究发现许多抗生素的抗菌活性与药物的高峰浓度密切相关，有明显的剂量（浓度）依赖性，体内抗生素不必始终维持在有效血药浓度之上。在PAE期中的细菌许多特征发生了改变，使得在治疗中可以延长给药间隔，减少用药剂量，从而减少不良反应的发生；并可降低用药费用。
1  β-内酰按胺类抗生素
多数β-内酰胺类抗生素对G+球菌有较明显的PAE且呈浓度依赖性，对G-杆菌的PAE属部分剂量依赖性，且药物浓度降低时，使细菌形成丝状体，其PAE 很短或为负值，在高浓度时使细菌成为球状体，产生明显的PAE。如头孢孟多，头孢唑林，头孢哌酮，萘夫西林，青霉素的浓度大于最低抗菌素（MIC）或最低杀菌浓度（MBC），接触时间为1.1～3.8h时，对金葡菌的PAE分别是3.9、1.2～4.5、4.6、3.0、1.4h。对粪肠球菌，青霉素类和碳青霉烯类在4倍MIC以上时显示较长的PAE，而头孢菌素类很小。对铜绿假单胞菌，青霉素类和头孢菌素类的PAE较短，最长仅达1h左右。而碳青霉烯类的PAE较长，且有明显的浓度依赖性。β-内酰胺类抗生素为繁殖期快速杀菌剂，但其消除速度快，半衰期短，以往多采用连续给药或一日多次给药。因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短时间内有效，杀菌疗效取决于血药浓度的高低，所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利。目前结合PAE，主张采用快速静脉滴注给药方案，将一次剂量的药物溶于约100ml输液中，于0.5～1h内滴完，即可在短时间内达较高血药浓度提高疗效，又可减少伴药物分解而产生的致敏物质。据报导：采用青霉素1日1次给药治疗敏感金葡菌感染与1日2次给药法的效果无显著性差异（P>0.05），且不良反应明显减轻，证实了β-内酰胺类抗生素1日1次给药的优越性。但也要注意在选用此给药方案时，不能忽视患者自身因素对治疗结果的影响，首先致病菌要对选用的抗生素高度敏感。由于各类药物间的PAE具有差异性，临床对不同细菌引起的感染，选择不同的β-内酰胺类药物治疗，设计给药方案时要区别对待。对G+球菌引起的感染，青霉素类和头孢菌素类对其杀菌活性主要依懒于药物浓度与细菌接触的时间，加之有较长的PAE，目前主张适当增加药物的给药剂量，采取快速静脉滴注（1h内滴入），相对减少给药次数，以获得最佳抗菌效果。对于G-杆菌引起的感染，因β-内酰胺类（除碳青霉烯类）不具有明显的PAE，最适合给药间隔为血药浓度超过MIC时间，临床仍然应该采用多次给药方法维持血药浓度高于MIC。其次患者要具有高度的免疫功能，对β-内酰胺类抗生素具有正常的吸收、代谢、排泄，并具有良好的依从性，在此基础上用1日1次给药方案才是适宜的。
2  氨基糖苷类抗生素
据报导：此类药物对G+及G-菌的PAE为1～6h，可用较大剂量、较高血浓度以引起体内较长的PAE。如庆大霉素的浓度大于MIC，接触时间为1.1～3.8h，对金葡菌的PAE为3.4h；阿米卡星及妥布霉素的浓度大于MIC，接触时间为0.7～1.8h时，对大肠杆菌的PAE分别为1.4及1.4～1.9h；阿米卡星、庆大霉素及妥布霉素的接触时间大于1.2及2.3h时，对肺炎克雷伯杆菌的PAE分别为2.7、3.5～4.6及2.7～6.5h；奈替米星，阿米卡星对铜绿假单胞菌均有明显的PAE，且呈明显的浓度依赖性。
氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌剂，以往多采用1日2次或1日3次的给药方案。它的最佳杀菌活性取决高的初始浓度，既有明显的剂量（浓度）依赖性。由于治疗具有首次接触效应、PAE和剂量依赖性，且对大多数细菌的PAE较长，故目前提出1日1次给药方案，且已在一些国家和地区作为常规给药方法。有多种比较证实，氨基糖苷类1日1次给药与1日多次给药具有相同的疗效，且谷浓度低于多次给药的谷浓度，说明有一定的安全性。采用1日1次的给药方案，可增强组织穿透力及感染组织中抗菌药物的浓度、疗效，同时由于谷浓度降低，能减少其耳，肾毒性等不良反应的发生率，抑制耐药菌的产生。
3  大环内酯类抗生素
有实验表明，当红霉素的浓度大于MIC，接触时间为1.5～3h时，对肺炎链球菌的PAE为5.4～5.6h；接触时间为1.1～3.8h时，对金葡菌的PAE为6.8h；对链球菌接触时间为2～3h时，PAE为4.6～6.1h。红霉素、交沙霉素和罗红霉素浓度为2MIC时，接触时间为2h，对金葡菌的PAE分别为0.85～1.8，2.36～3.48和1.93～5.40h，而对粪链球菌的PAE则为1.0～5.8h。另有实验表明：罗红霉素、红霉素浓度在（0.5～1）MIC，接触时间1～6h时，对金球菌的PAE均为1.5～2.5h；而浓度增至5～10MIC时，PAE则延长至2.5～5.2h，PAE的长短与药物浓度呈依赖关系。大环内酯类抗生素属生长期抑菌剂，其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度高于MIC或MBC。在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定。最近也提出１日１次给药方案。有人以300mg，qd与150mg，bid两种给药方法对比治疗各种感染，结果疗效相同，且具有良好的胃肠系统耐受性。提示老年人或肾功能不良者可每日一次给药。
4 联合用药
临床上对严重感染，混合感染及为防止细菌产生耐药而常采用联合使用抗菌药物方案。结合PAE可重新评价联合用药的合理性。采用合理的联合用药方案时，PAE可比单独使用时更长。例如庆大霉素与青霉素，阿米卡星与哌拉西林联合用药后的PAE均呈协同作用。对金葡菌、表皮葡萄球菌、绿脓假单胞菌及大肠矣希菌，哌拉西林联用氧氟沙星PAE比单用均有不同程度的延长，对大肠矣希菌尤为明显。对金葡菌和粪肠球菌，阿莫西林与庆大霉素或奈替米星联合PAE多呈协同或相加效应。且与奈替米星联合PAE（7～10h）比庆大霉素联用PAE（4～7h）要长，在高浓度时联合PAE更长。试验表明，两药联合应用时，PAE增长，抗菌作用增强，不仅为临床应用提供了依据也对制定治疗方案具有实际指导意义。经研究提示，氨基糖苷类抗生素同以上药物合用时，可适当延长各药的给药间隔时间。因其中氨基糖苷类抗生素潜在耳、肾毒性比较严重，故可采用1日1次或更长间隔的给药方案，既能维持疗效，又能减少氨基糖苷类在体内的蓄积，降低不良反应的发生。在氨基糖苷类药物的选择上，由于奈替米星比庆大霉素抗菌活性强，不良反应发生率低，同时与阿莫西林联合PAE更长，故两药联合为治疗严重感染的优化组合。
5 抗生素后效应对投药间隔时间的影响
各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有程度不同的PAE，而只有氨基糖甙类与喹诺酮类对革兰氏阴性球菌有较满意的PAE。碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌有中等程度的PAE，而青霉素类及第一、二、三代头孢菌类则几乎没有。
抗菌药物的投药间隔时间取决于其半衰期、有无PAE及其时间长短以及杀菌作用是否有浓度依赖性。根据抗菌药物的后两个特性，近年来国外学者提倡将其分为浓度及时间依赖性两大类，此观点已逐渐为我国学者所接受，并开始实践于临床。原则上浓度依赖性抗菌素应将其1日药量集中使用，适当延长投药间隔时间以提高血药峰浓度；而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，与血药峰浓度关系不大。故其投药原则应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌MIC至少60％。
抗生素后效应PAE的研究，对临床抗生素药物的合理使用提供了科学依据，对制定治疗方案具有实际指导意义。对致病菌具有较长PAE的药物，可根据血浆清除半衰期和PAE适当延长给药间隔，进一步优化给药方案。
 
使用镇咳药须注意什么?
镇咳药可分为两种类型：凡能抑制咳嗽中枢而止咳的药物，称为中枢性止咳药；凡能抑制其他环节而止咳的药物，称为外围性止咳药。
　　中枢性镇咳药又分为两类：
①成瘾性，如可待因等；
②非成瘾性，如咳必清、咳快好、克咳敏等。
　　外周性镇咳药也可分为两类：
①局部麻醉性，即对呼吸道粘膜末梢感受器具有局部麻醉作用，如退嗽等。
②缓和性，即口服药物后可缓和咳嗽，如甘草流浸膏，复方甘草合剂等。
　　那么，应如何选择使用镇咳药呢？
(1)咳嗽是人体的一种防御功能，当感到气管内有痰或有异物时，以主动的咳嗽运动将其排除，能清除呼吸道的分泌物或异物，对人体有益；只有当剧烈、频繁的咳嗽时，才能应用镇咳药进行对症治疗，同时应当明确诊断，确定引起咳嗽的原因，并积极采取相应的治疗措施、如控制感染，消除炎症等。
(2)对于一般咳嗽的治疗，应以祛痰为主，不能单独使用镇咳药，以免影响痰液的排出，而且止咳效果也会减弱。此外，痰液滞留在呼吸道内可加重感染，也不利于抗菌消炎药充分发挥作用，延缓炎症的消退。因此，凡是湿性咳嗽，应镇咳和祛痰药物联合使用。
(3)中枢性成瘾性镇咳药，如可待因对一切原因引起的咳嗽都有一定的止咳效果，适用于癌症、急性肺梗塞、左心衰竭伴有咳嗽，或痰液不多而又频繁发作的刺激性干咳，以防剧烈咳嗽导致合并症，才能短时间地使用镇咳药，但必须慎重使用，尽量限制用药大数和次数。
(4)呼吸系统疾病所致的刺激性干咳或阵咳，应选用非成瘾性中枢镇咳药。一般干咳、阵咳选用咳必清较为适宜；急性上呼吸道感染引起的咳嗽，选用咳平为佳，其既无成痛性，作用又强于咳必清，还具有支气管解痉作用。慢性支气管炎引起的咳嗽，则选用双苯哌丙酮为好，它除能镇咳外，还有一定的祛痰作用。此外，中药杏仁、枇杷叶、半夏、紫金牛等，均具有镇咳作用。

如何选用非处方眼药水
目前市场上的非处方眼药水药物品种多，价格不等，让许多人不知如何选购。在出现眼部不适，又没有看眼科医生的情况下，如何选用非处方眼药水呢？
　　选购眼药水要有针对性
　　最好对自己的眼病有个比较准确的把握，选药才有针对性可言。比如，是病毒感染，选用抗生素眼药水是肯定无效的，只有选用抗病毒眼药水才有效果。因此，不能肯定自己是什么眼病的情况下，最好先求治眼科医生，作出诊断后再去选药。
　　抗生素眼药水不能乱滴
　　购买口服抗生素已经有所限制（凭医生处方），但一些抗生素眼药水没被限制，还可以随意购买，而长期滴用抗生素眼药水有时会引起慢性结膜炎。另外，长期点用一种抗生素眼药水可以导致耐药，使该药物失去抗菌作用。因此，抗生素眼药水使用一般不超过两周，或者是在炎症完全控制后3天必须停药。抗生素眼药水使用3天以上不见效，要换药或找医生咨询。眼睛的慢性炎症不需长期滴用抗生素眼药水，具体治疗方案应请医生帮忙制订。
　　用散瞳类眼药水要小心
　　散瞳类眼药水常被用于治疗近视眼，但是，一般应在晚上睡前滴眼睛，如果白天滴眼睛就会看不清。如阿托品眼药水、后马托品眼药水、托品酰胺眼药水、双星明眼药水等，尤其是前两者，是中长效的，更要注意。阿托品眼药水是强效长效，最危险！该类眼药水有放大瞳孔作用，严禁用于青光眼，否则有失明的危险，即使是正常眼，也会因放大了瞳孔而出现怕光、头昏、看远的东西不清楚等药物性近视表现。
　　选用缩瞳类眼药水也要小心
　　如毛果芸香碱眼药水，其作用与散瞳类眼药水相反，作用是缩小瞳孔，需要放大瞳孔的眼病严禁使用，比如青光眼术后、恶性青光眼、虹膜睫状体炎等。否则可造成严重后果。
　　肾上腺皮质激素类眼药水
　　长期滥用肾上腺皮质激素类眼药水，可导致药物性青光眼、药物性白内障、单纯性疱疹性角膜炎。这方面已有很多教训，要特别注意。无论什么眼药水，如果要长期使用，都要咨询医生或药师。
　　如何选药
　　一般说来，如果眼睛发红疼痛，有黄白色分泌物，考虑细菌感染，可以选用抗生素眼药水，如氯霉素、利福平、氟哌酸眼药水等；如果分泌物是清水样，则应选用抗病毒眼药水，如无环鸟苷、病毒唑眼药水，或选用干扰素眼药水；如果眼睛很红，但不痛或疼痛不明显，多半是真菌感染，要选用抗真菌眼药水，如纳特真眼药水、静达眼药水等；如果是用电脑过多所致眼疲劳，可以选用润洁或珍珠明目液等眼药水；如果是老年性干眼症，选用泪然等人工泪液，弥补泪液不足，使症状缓解；如果是轻度近视眼，选用托品酰胺眼药水、双星明眼药水，晚上点眼睛；如果是老年性白内障，选用白内停滴眼液、卡林优滴眼液等。
　　青光眼不要擅自用药
　　青光眼用错药可能造成视力丧失；降眼压药噻吗心安一类药物影响心脏的传导功能，对心动过缓等传导阻滞的病人可能造成心脏病发作。因此，用药前要做心电图检查。    

（药剂科）